21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道 多发性骨髓瘤是血液系统继淋巴瘤之后的第二大常见恶性肿瘤，多见于老年人，发病趋势随着年龄增加而增高，且发病率呈逐年上升状态。面对居高不下的发病人群，遗憾的是，多发性骨髓瘤目前仍无法治愈。尽管多发性骨髓瘤有药物、移植等许多治疗方式，实际上的疗效却并不理想。但截至目前为止，多发性骨髓瘤仍然是不可治愈的一种肿瘤，患者始终有复发的风险。
如何才能破解多发性骨髓瘤的诊治难题？近日，新型口服XPO1抑制塞利尼索宣布成功商业化上市。据公开资料，这种抑制剂作用于目前唯一经过临床验证的核输出蛋白靶点，通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡、激活糖皮质激素受体（GR）通路。
华中科技大学同济医学院附属协和医院院长胡豫教授在接受21世纪经济报道记者采访时介绍，多发性骨髓瘤是相对惰性的肿瘤，进展比较慢，甚至有些起病的时候只是身体的某一个部位出现肿瘤，对诊断带来了较大的难度。但是它是慢性进展的，如果不进行治疗干预，绝大部分病人会逐步发展，扩展到全身。
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“尽管多发性骨髓瘤有药物、移植等许多治疗方式，实际上的疗效却并不理想。到目前为止，多发性骨髓瘤仍然是不可治愈的一种肿瘤，患者始终有复发的风险。并不是每个患者都能够接受同一个方案，达到一个相同的效果。所以，我们在治疗上一定要做长远的打算，给患者进行个体化治疗。”胡豫说。
骨髓瘤发病率逐年攀升多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，为血液系统第二大常见恶性肿瘤，约占肿瘤总发病率的1%和血液科肿瘤的10%-15%。MM多发于中老年人，常见的临床表现为骨质破坏、肾功能不全、贫血、高钙血症等。
随着我国人口老龄化日益加剧及诊断技术的提高，MM发病率逐年上升并呈年轻化趋势。根据世界卫生组织GLOBOCAN 2020数据显示，我国仅2020年即新增21116例MM病例和16182例MM死亡病例，5年患病人数为51352例，5年患病率为3.55人/10万。
从全球来看，中国及亚太地区的MM发病率显著高于美国。相较于在MM二线和三线治疗中已应用更多创新、多药联合疗法的美国，中国创新治疗手段相对匮乏，中国MM患者生存期更短（中国为47个月，美国为68.4个月）。在2000年至2014年间，中国MM的5年生存率为24.80%，远低于美国的46.70%和全球30-50%平均水平。
之所以会出现这些情况，根据临床调查发现，多发性骨髓瘤的收治基本都在一些非常大的医院，有血液病中心的医院会较多，但多发性骨髓瘤的发病却散落在全院各科室。这也是由于多发性骨髓瘤本身的发病表现五花八门，患者往往第一次就诊的科室并不是血液科，而其他科室的医生对多发性骨髓瘤的认识是非常有限的，所以有很多患者就流失掉了，不知道是什么病就离开了，或者是当其他病治疗，导致了诊断的延误、治疗的不规范。
与此同时，患者在治疗过程中，由于肿瘤的克隆演变以及耐药的出现常常导致MM患者面临复发难治的困局。“近年来随着自体造血干细胞移植技术的应用，以及免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米）等新药上市获批，MM患者预后及生存质量得到显著改善，中位生存延长至6-7年以上。”胡豫表示。
面对MM无法彻底治愈和无药可用的临床困境，市场亟需新的治疗方案上市应用。胡豫在接受21世纪经济报道记者采访时介绍，十年前，多发性骨髓瘤市场缺医少药，治疗方式单一，主要以马法兰、地塞米松组成的方案为主。而在近几年，科技进步很快，特别在骨髓瘤领域特别明显，治疗手段不断出现，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、核输出蛋白抑制剂等靶点药物层出不穷。
“CAR-T技术、自体移植和异基因移植技术的综合应用，也使得骨髓瘤患者总体预后不断改善。如果患者能够规范治疗，多发性骨髓瘤有望成为纯粹的慢性病甚至最终实现治愈。”胡豫说，不过，在面对这么多药物这么多治疗手段和方法，患者乃至临床医生也会有所选择。医生在治疗患者的时候要考虑到患者自身的条件，比如说多发性骨髓瘤处在不同的阶段，是初治还是复发以后的治疗，患者的年龄是老年还是中年，患者的经济状况也是要考虑的因素。
“这也是由于，不少可以用于多发性骨髓瘤的治疗手段都很贵，以已经上市的两款CAR-T产品为例，价格已经达到百万元一支，很少有患者的经济情况能满足。另外，还要考虑到肿瘤的特性，多发性骨髓瘤的异质性还是很强的，不是都是一样的，有的进展很快有的进展很慢，需要进行个体化治疗。”胡豫强调。
新机制能否满足市场需求？好在近年来，很多针对多发性骨髓瘤的特效药，包括创新药不断涌现，患者的选择变得更有余地。据Datamonitor Healthcare预测，2020年全球主要国家（美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙、英国等七个国家）多发性骨髓瘤单病种主流药物规模约120亿美元，未来3-5年保持5-8%的平稳增长。国内方面，至2024年估计市场规模将达到人民币186亿。
在新药方面，据21世纪经济报道记者梳理，靶向小分子、靶向生物药、CAR-T三类疗法都成为当下临床研发的重点。靶向小分子药物方面，除了靶向蛋白酶体“佐米”类药物外，研发所涉及的创新靶点包括HDAC、XPO1、BCL-2、MCL-1等；在靶向生物药方面，单抗、双抗、ADC、PDC皆成为临床研发重点。例如，杨森公司近日宣布其双特异性抗体Tecvayli获得欧洲药品管理局的人用药品委员会（CHMP）有条件上市批准推荐，以作为复发或难治性多发性骨髓瘤的单药疗法；至于CAR-T疗法，因价格昂贵、副作用较大，未来扩大临床应用还有很长的路要走。
另据公开信息，此次落地临床应用的塞利尼索是一种新型口服XPO1抑制剂，作用于目前唯一经过临床验证的核输出蛋白靶点，通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡、激活糖皮质激素受体（GR）通路。
MARCH研究数据显示，塞利尼索与低剂量地塞米松（Sd方案）联用具有良好的安全性和有效性，在接受治疗的患者中达到了29.3%的总体缓解率（ORR）、4.7个月的中位DOR、3.7个月的中位无进展生存期（mPFS）和13.2个月的中位总生存时间（OS）。在既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的患者中ORR为25%，OS为13.2个月。
而基于塞利尼索的作用机制也使之可以与多种生物制剂及/或化疗药物广泛联用，如XVd方案（塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松）、XDd方案（塞利尼索联合达雷妥尤单抗和地塞米松）、XPd方案（塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松）、XKd方案（塞利尼索联合卡非佐米和地塞米松）等。
郑州大学第一附属医院宋永平教授对21世纪经济报道记者等指出，国内骨髓瘤临床诊疗正向精准化和规范化发展。用单一药物存在很大局限性，采用联合用药来突破治疗平台期，是当前进一步改善患者生存预后的重要研究方向。
也是在治疗手段不断涌现的情况下，根据每位患者不同的情况进行个体化的治疗，正在成为一个趋势。但也有临床专家对21世纪经济报道介绍，从现实情况来看，血液肿瘤的个体化治疗在多发性骨髓瘤上，目前进行得并没有非常精细。“当前对于多发性骨髓瘤患者来说还有许多未满足的临床需求。例如，新药开发一般都要十年或者更长的时间，投资都是要几亿甚至几十亿，如此也使得药物定价较高，很多患者尽管有药可用，但依旧会面临用不起的状况。所以，还要促进创新药尽快纳入医保，实现医药、医疗、医保，三医联动。”宋永平称，临床研究要加快让更多的患者进入创新药临床试验，与此同时，尽快让新药进入医保，才能让更多患者受益。