21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 近日，先声药业的4类仿制药伊布替尼胶囊获批上市。这意味着国内首款伊布替尼仿制药正式获批，国内BTK抑制剂市场将形成进口药、国产创新药、国产仿制药同台竞争的局面，这款重磅产品市场竞争格局或将改写。
据公开资料，伊布替尼是最早获批的BTK抑制剂，用于治疗各种血液疾病、自身免疫相关疾病如干细胞移植、移植后的免疫抵抗以及关节炎等。2013年11月，伊布替尼获得美国FDA批准上市，作为全球首个上市的BTK抑制剂，在上市第一年实现6.92亿美元销售额，上市第二年销售额达13.38亿美元，而到2021年全球销售收入已达96.83亿美元。
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从国内BTK抑制剂竞争格局来看，伊布替尼市场表现优异的同时也引来诸多企业布局。在先声药业首仿伊布替尼获批期间，百济神州宣布，在全球3期头对头ALPINE试验的终期分析中，经独立评审委员会（IRC）及研究者评估，百悦泽®（泽布替尼）对比亿珂®（伊布替尼），达到无进展生存期（PFS）的优效性结果。泽布替尼总体耐受性良好，本次分析显示的安全性结果与既往报告中一致。由此，泽布替尼成为全球首个且唯一在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中，“头对头”对比伊布替尼，在PFS方面达到优效性的BTK抑制剂。
眼下，泽布替尼带着更为优异的疗效正奋起直追，而诺诚健华奥布替尼于2021年12月成功纳入国家医保药品目录，今年上半年，奥布替尼销售量达到2.17亿元，同比销量翻番。此外，Insight 数据库显示，国内当前已有10家企业布局伊布替尼仿制药。如此，后续的市场竞争格局究竟谁能拔得头筹，将成为一大悬念。
BTK抑制剂市场谁主沉浮？作为治疗B细胞淋巴瘤、炎症和自身免疫等疾病的重要治疗药物，目前全球已有5款BTK抑制剂获批，包括强生/艾伯维的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、小野制药的替拉鲁替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼，基本布局在血液瘤和自身免疫疾病领域。
江苏省人民医院血液科主任医师徐卫教授曾对21世纪经济报道介绍，BTK抑制剂的出现使包括慢淋在内的肿瘤患者生存期进一步延长，成为像高血压、糖尿病一样的慢性疾病。一方面，所有患者应终身观察和随访，定期随访可以提高生活质量。另一方面，很多老年肿瘤患者无法耐受化疗，靶向BTK抑制剂是更适合的一种治疗选择。许多患者和家属担心感染、出血、房颤等不良反应，因此临床也期待未来的创新药物能满足这一群体的未尽之需。
BTK抑制剂对恶性B细胞淋巴瘤疗效显著，但随着伊布替尼等BTK抑制剂的广泛应用，耐药问题也成为亟需解决的问题。未来进一步明确具体的BTK抑制剂耐药机制，通过换用非共价结合的新型BTK抑制剂、联合其他靶向药物、降解BTK蛋白，利用CAR‐T疗法或重塑代谢等方式，可能有助于克服BTK抑制剂耐药，让恶性B细胞淋巴瘤患者再次获益。
也是基于良好的临床表现，根据弗若斯特沙利文报告，随着患病人数的增加以及新适应症的获批，预计到2025年，BTK抑制剂市场规模将以22.7%的复合年增长率达到200亿美元，并以5.5%的年复合增长率扩大到2030年的261亿美元。对应中国市场，BTK抑制剂的市场规模预测将达到26亿美元，2018年-2023年的年复合增长率高达89.2%。
从各家药企财报数据也能看出，BTK抑制剂市场巨大，有较大的增长空间，但该领域竞争也较为激烈。其中，艾伯维/强生的Imbruvica占比最大，2021年总计营业收入97.77亿美元，同比增长2.8%，距百亿级别超级重磅产品仅一步之遥。2021年9月，艾伯维成功维护了Imbruvica在美国的专利，将禁止竞争对手在2036年前销售仿制药，一定程度上将缓解艾伯维在2023年失去Humira专利后面临的困境。其次，阿斯利康阿卡替尼销售额为12.38亿美元，泽布替尼销售额为2.17亿美元，2021年上市的奥布替尼作为国内上市的第三款、国产第二款BTK抑制剂产品，首年上市实现2.14亿元营收。
值得注意的是，目前中国三款BTK抑制剂获批上市，均已纳入医保。三款BTK抑制剂分别是杨森（强生）的伊布替尼、百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼。伊布替尼获批适应症最多，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）二线治疗和一线治疗、套细胞淋巴瘤（MCL）二线治疗以及华氏巨球蛋白血症（WM）二线治疗。2018年，伊布替尼进入医保目录；2020年12月，泽布替尼针对MCL和CLL/SLL的二线治疗两项附条件获批适应症进入医保，并于2021年3月生效。2021年12月，泽布替尼新增WM二线治疗症进入医保目录，奥布替尼针对MCL及CLL/SLL的两项适应症也纳入医保目录。经过医保降价，预计在未来进一步驱动产品的销售放量。
国产BTK抑制剂能否改写国际市场竞争格局？从临床角度来看，慢性淋巴细胞白血病的主要治疗格局，是由于伊布替尼这样的BTK抑制剂出现而得到很大的改变。随着BTK抑制剂在临床中得到广泛应用，在给患者带来疾病缓解的同时，治疗的安全性和耐受性也一直备受关注。
今年以来，美国FDA和欧洲EMA先后发布警示，提示应用第一代BTK抑制剂伊布替尼伴随的心血管风险，而考虑到一代BTK抑制剂的毒性，2023年V1版的NCCN指南将伊布替尼在一线和二线CLL治疗推荐由“优先推荐”转移至“其他推荐”。
国际CLL领域专家、哈佛医学院-丹娜法伯癌症研究院教授Jennifer Brown认为，伊布替尼是第一代BTK抑制剂，它的确带来了不同的治疗效果。“在过去的多个研究中，我们观察到伊布替尼带来了有效的治疗方案，但是同时，有相当比例的患者由于不良事件退出了治疗，所以我们需要继续研究优化的的BTK抑制剂，来治疗这一疾病。”
为此，泽布替尼选择“头对头”对比伊布替尼。所谓“头对头”研究是指采用临床上已使用的标准治疗药物或方法作为直接对照，在同等试验条件下开展临床试验，可视为两种药物的“直接单挑”。通过头对头试验的直接对照，能够为医生和患者提供清晰、准确的临床证据。此前，全球第二款上市的BTK抑制剂阿卡替尼也曾与伊布替尼在CLL中发起头对头3期研究，最终结果显示，其在PFS方面仅达到了非劣于伊布替尼的结果。
除了聚焦临床疗效的对比，国产BTK抑制剂的竞争也在商业化布局上，将目光瞄准全球更是成为当下药企竞争重要策略。
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）主任医师易树华曾对21世纪经济报道记者表示，创新药在考虑出海之前必须关注三点：一是产品的市场规模，如果创新药的市场人群很小，就没有必要去出海；二是产品的适用人群，到底适不适合西方人，比如很多中成药，就完全没有出海的必要；三是产品在国际市场是否“同质化”，比如表观遗传学的一些药物，在西方已经很多，国内的西达苯胺专注做国内就已经很好了，这类药品也完全没有出海的必要。
“从药品本身出发，一旦市场份额或者市场利润可观，企业决定‘出海’，就要奋不顾身按国外全球临床试验研究思路，一步一个脚印、一步都不能差，需严格按照要求去做。在研究设计上没有捷径可走，要打入全球真的没有任何捷径可走，一定要一步一个脚印走下来才能成功。”易树华说。
而作为国产首款BTK抑制剂百悦泽®（泽布替尼）开展了广泛的全球临床开发项目，目前已在全球28个市场中开展了35项试验，总入组受试者超过4,500人。迄今为止，百悦泽®已在包括美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚等超过55个国家和地区获批。其2021年总销售额2.18亿美元，同比增长423%，且主要来自美国市场，商业化价值已经得到证明。
10月16日，国盛证券发布研究报告指出，泽布替尼有望成为本土创新药首个真正意义上的best-in-class，同时也是国药“出海”里程碑。
但“出海”并非易事，阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部负责人Constantine Tam教授在接受21世纪经济报道记者采访时也表示，对于研究者或者医生而言，在设计临床试验研究的时候必须要知道当地目标地区医生的需求以及患者的需求，需要更好地满足患者需求。“药企需要清晰地明白FDA相关的要求，以此为基础进一步设计临床试验，这对于最终的结果得到当地官方机构的认可是非常重要。我们也知道如果是一个全球化的试验，当然需要全球化的患者和人群，需要在患者入组的时候，在设计的时候就有所考量。”Constantine Tam教授说。