21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道12月28日，诺诚健华宣布，tafasitamab联合来那度胺已获香港特区政府卫生署批准，用于治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。
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据悉，tafasitamab是一款靶向CD19的人源化单克隆抗体药物。值得注意的是，聚焦CD19靶点的不同技术路线产品竞争日渐激烈，目前已有CD19单抗、双抗、ADC和CAR-T药物等相继获批。
为何CD19靶点竞争激烈？深圳因诺免疫CEO王明军向21世纪经济报道记者表示，在肿瘤细胞免疫治疗领域，CD19确实是一个很好的靶标。首先，因为CD19分子是B淋巴细胞表面的一个很独特的分化标志；其次，目前全球已有多款聚焦该靶点的CAR-T产品上市，CD19靶标的安全性和有效性得到验证。
值得注意的是，CD19是B细胞来源的血液瘤药物研发的主要靶点，但其在实体瘤领域中并不表达。“目前全球都想在实体瘤领域找到一个类似CD19这样的独特抗原作为CAR-T细胞识别靶标，可惜目前尚未找到。如果能找到合适的靶点，那么企业研发单抗、双抗、ADC、细胞药物等都不成问题。”
目前行业是否存在过度竞争的问题？王明军认为，对企业来说，这确实属于一定程度的内卷，但企业可以通过选择不同技术路线的药物进行差异化布局。“其实并不是企业想要内卷，主要原因是大家看好的靶标只有那么几个，市场需求空间还很大，所以企业只能通过布局不同的技术路线，抢占市场先机。”
属于CD19单抗药物诺诚健华宣布，tafasitamab联合来那度胺已获香港卫生署批准，用于治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。
除在香港地区获批外，今年5月，tafasitamab联合来那度胺治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）已在国内获准开展II期桥接试验，并获批在博鳌超级医院作为临床急需进口药品使用，于7月开出首方，在瑞金海南医院为一名符合条件的DLBCL患者完成国内首例注射使用。
但tafasitamab尚未在中国获得国家药品监督管理局批准任何适应症。
海外方面，tafasitamab已获美国食品药品监督管理局（FDA）以及欧洲药品管理局（EMA）有条件批准与来那度胺联合治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治性DLBCL患者。
tafasitamab是一款靶向CD19的人源化单克隆抗体药物，用于治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。
据悉，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种类型。据弗若斯特沙利文，在中国和全球分别有超过20万和近100万DLBCL存量患者，市场空间不亚于慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。
尽管大多数DLBCL患者经过R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）或类似方案的一线化学免疫疗法后可获得缓解，但约40%的患者会发展为多数复发/难治性（R/R）DLBCL，最终导致死亡。
一直以来，部分R/R DLBCL患者的标准治疗一直是挽救性化学免疫治疗联合巩固性自体造血干细胞移植（ASCT）。然而，只有约10%的少数R/R DLBCL患者可以通过ASCT治愈，大多数患者由于年龄、合并症或对挽救性化疗不敏感而没有机会接受ASCT，或接受ASCT后仍复发或进展。
对于复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL），中国目前缺乏标准治疗方案，这部分患者是临床医生关注的重点。
据悉，tafasitamab原为Xencor公司产品。2010年，MorphoSys公司从Xencor公司获得tafasitamab全球独家开发和商业化的权利。2020年1月，MorphoSys公司和Incyte公司签订协议，Incyte获得美国以外的独家商业化权利。2021年8月，诺诚健华从Incyte公司引进其大中华区权益。
诺诚健华引进Tafasitamab大中华区权益，可完善其血液瘤领域布局。此外，其还将探索Tafasitamab与奥布替尼联用治疗B细胞淋巴瘤的临床潜力，巩固在血液瘤领域的优势地位。
CD19靶点聚集众多不同技术路线药物值得注意的是，聚焦CD19靶点的血液瘤产品竞争日渐激烈。目前已有CD19单抗、双抗、ADC和CAR-T药物等相继获批。
CD19单抗药物方面，除Tafasitamab外，全球范围内仅有一款CD19单抗获批上市，为Viela Bio的伊奈利珠单抗（翰森制药拥有中国权益）。据悉，其已在美国获批用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者。2019年5月，豪森药业已与Viela Bio达成合作，将负责inebilizumab在中国的开发和商业化。
CD19双抗药物方面，博纳吐单抗（Blincyto）是安进研发的一款靶向CD19和 CD3的双抗药物，一端可与B细胞表面表达的CD19结合，另一端可与T细胞表面表达的CD3结合，进而介导T细胞对肿瘤细胞的溶解。
博纳吐单抗在美国已先后获批r/r B-ALL和MRD B-ALL适应症。博纳吐单抗在国内的权益归属百济神州，2020年12月，NMPA附条件批准Blincyto用于治疗r/r B-ALL。
CD19ADC药物方面，Loncastuximab Tesirine是一款CD19 ADC药物，2021年4月获FDA批准上市，适应症为复发性或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。Loncastuximab Tesirine由人源化抗人CD19单克隆抗体通过Linker与吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体细胞毒素偶联而成。目前，国内领路药业引进了Loncastuximab Tesirine，正处于临床Ⅰ期。
值得注意的是，靶向CD19的创新药主要集中于细胞治疗领域。数据显示，2021年靶向CD19分子的血液瘤细胞治疗管线达到237个，其中222个是CAR-T疗法，是血液瘤细胞治疗领域最为热门的靶点。其中大多数处于临床申请和试验阶段，适应症主要包括B淋巴细胞瘤，包括急性淋巴细胞白血病、原发耐病弥漫大B淋巴细胞瘤等。
针对R/R DLBCL适应症，目前也有两款抗CD19的CAR-T细胞疗法获批。Kymriah于2017年8月获批上市，是全球第一款获批上市的CAR-T细胞疗法，用于治疗难治性或第二次或更晚复发的25岁以下的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者。
2018年5月，Kymriah获批用于治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/RLBCL），包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）引起的高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)和DLBCL。
客观缓解率（ORR）为52%，完全缓解率（CR）达到了40%，效果拔群；常见的不良反应事件包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS），三级不良反应发生率分别为22%和21%。
在Kymriah上市后的不到半年时间内，第二款CAR-T细胞疗法Yescarta也获审批上市。2021年3月5日，FDA加速批准Yescartal用于先前接受过≥2线系统性治疗的成人复发难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者。
CD19靶点优势在哪？不同技术路线有何特点？为何CD19靶点竞争激烈？王明军表示，肿瘤细胞免疫治疗领域，CD19确实是一个很好的靶标。首先，因为CD19分子是B淋巴细胞表面的一个很独特的分化标志，存在于B淋巴细胞成熟的各个阶段，因此可用其做靶点开发治疗B细胞来源的恶性肿瘤相关药物。
其次，无论是单抗、双抗、ADC，还是CAR-T药物，药物的作用对象都是一个独特的靶标。目前全球已有8款CAR-T产品上市，主要集中在CD19靶点上，可见CD19靶标的安全性得到验证；此外，针对CD19靶标的CAR-T药物在临床晚期B细胞肿瘤，包括淋巴瘤、白血病中的有效性很好。
“由于上述优点，因此目前国内外很多企业都围绕CD19靶点扎堆研发创新药。”王明军称。
值得注意的是，因为B细胞肿瘤是血液肿瘤的主要部分，因此CD19是血液瘤药物研发的主要靶点，但其在实体瘤中并不表达。
王明军介绍，以肺癌为例，其就不表达CD19。“目前全球都想在实体瘤领域找到一个类似CD19这样的独特抗原作为CAR-T细胞识别靶标，可惜目前尚未找到。如果能找到合适的靶点，那么企业研发单抗、双抗、ADC、细胞药物等都不成问题。”
目前针对CD19靶标，已有单抗、双抗、ADC、CAR-T等不同药物，不同技术路线的药物有何优缺点？王明军表示，单抗、双抗、ADC属于抗体蛋白药物，由抗体介导，其优点是通用性较好，技术成熟，可大批量生产，因此价格也相对较低；但缺点是一般需要多次注射，因为人体会产生代谢，且多次使用易产生耐药影响疗效。
值得注意的是，与抗体药物的一药多人可用不同，CAR-T药物需要患者自体T细胞制备，一人一药，价格较为昂贵；但其优点是，属于“活的药物”，只需使用一次就可行。另外，针对使用单抗、双抗等抗体药物无效的患者也会有较好的治疗效果，可为复发/难治性DLBCL提供了新的治疗模式。
在安全性方面，与抗体药物随着代谢会慢慢减少不同，CAR-T药物因为属于细胞药物会不断增长，可能存在发生严重细胞因子风暴的风险。
尽管CD19靶点优势明显，目前行业是否存在靶点过于集中，过度竞争的问题？王明军认为，虽然均聚焦于CD19靶点，但不同企业可以通过选择不同技术路线的药物进行差异化布局，例如有些企业选择单抗、双抗或ADC药物等领域。
在行业层面来看，这确实是内卷，企业们需要通过核心技术能力，研发疗效和安全性良好的药物，且需要尽早抢占市场，如未能成功，则损失较大；但针对患者来看，这或许是件好事，因为患者有了更多选择，可以尽量挑选疗效好且价格合适的药品。
王明军表示，其实并不是企业想要内卷，主要原因是大家看好的靶标只有那么几个，市场需求空间还很大，所以企业只能通过布局不同的技术路线，抢占市场先机。
“例如CAR-T细胞疗法目前还是很贵，不是每个患者都用得起，那么企业便研发便宜的单抗、双抗药物，采取差异化竞争策略，但未来能否研发成功、走向市场，且存活下来还是未知数。因为一开始可能有几百家，但真正做得好、在市场中存活的只有抢占市场快的那么几家。”