21世纪经济报道季媛媛 上海报道2023开年以来，国产药企对外授权合作捷报频传，创新药“借船出海”的license out模式再度走热。不过，也有药企遭遇滑铁卢。
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近日，在港股和科创板上市的国产创新药企诺诚健华宣布，Biogen Inc.（以下简称“渤健”）已通知公司，为便利而终止（Terminate for Convenience）双方就有望治疗多发性硬化症（MS）和其他自身免疫性疾病的口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK）奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可协议。诺诚健华将重获协议项下授予渤健的所有全球权利，包括相关知识产权、研发决策权、生产和商业化权益，以及源自奥布替尼的商业收益。双方将在90天内完成权益过渡。
对于此次“分手”，有不少业内人士表示，可能是因为奥布替尼在治疗MS这一疾病时，出现了较为严重的肝损伤副作用，这也被认为是导致双方“分手”的重要原因之一。
不过，诺诚健华方面表示，欢迎奥布替尼重回公司的自身免疫性疾病管线。奥布替尼治疗MS的II期临床研究仍在进行中，公司预计2023年第二季度公布中期分析结果。此外，基于奥布替尼在多种自身免疫性疾病临床试验中取得的令人鼓舞的结果，公司对奥布替尼依然充满信心，并将加速推进奥布替尼作为潜在同类最佳BTK抑制剂在MS和其他自身免疫性疾病中的全球临床开发。
有券商医药分析师对21世纪经济报道记者表示，本土创新药企通过与海外药企的合作，既能在研发端实现优势互补、降低新药研发风险，又能在销售端借助国际大药企的销售网络，使国产创新药更快地打入国际市场，并获得丰厚的现金流回报。但前提是双方在达成合作之前就需要考虑长期的目标及打算，要契合彼此的产品开发策略。
“双方企业在早期阶段的时候就必须对当地市场准入和竞争环境（如患者量、准入难度、竞争格局、价格空间等）有充分了解，从而评估该适应症的商业潜力和实操难度。另外，也要‘以终为始’的思路去思考临床开发的布局，并且对目标国家的临床试验类型有清晰认识。只有这样才能达成长期合作的目标，不至于中途出现‘分手’的情况。”上述分析师说。
奥布替尼“为便利而终止”从此次诺诚健华的公告来看，合作终止的原因被定义为“为便利而终止”，对于外界所认为的奥布替尼被“退货”，诺诚健华方面也表示不准确，公司反复强调对于奥布替尼的市场前景抱有一定的信心。
这也是基于《美国血液学杂志》近日发表的奥布替尼治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的临床II期研究结果，IRC评估的总缓解率（ORR）为92.5%，完全缓解率（CR）为21.3%。该学刊总结，奥布替尼的单药治疗显示了令人信服的疗效和良好的耐受性和安全性，相当一部分复发/难治性CLL/SLL患者实现完全缓解（CR）。
此外，在中国，从2020年底两个适应症获批上市，到2021年纳入国家医保，再到2022年广州诺诚健华获批商业化生产，到如今广州公司产奥布替尼发货全国30个省份，诺诚健华已经完全实现了研产销一体化。
而在一年前，诺诚健华与渤健的合作也是备受瞩目。2021年7月，诺诚健华和渤健宣布就前者的奥布替尼达成许可及合作协议。渤健获得奥布替尼在多发性硬化领域的全球独家权利，以及除中国以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利。诺诚健华将保留奥布替尼在肿瘤领域的全球独家权利，以及某些自身免疫性疾病在中国的独家权利。根据协议条款，诺诚健华将获得1.25亿美元首付款，至多8.125亿美元的潜在程碑付款，以及基于产品潜在未来净销售额的特许权使用费。
此次合作也给诺诚健华的业绩增色不少。诺诚健华在今年1月29日晚间发布业绩预告时指出，预计2022年年度实现归属于母公司所有者的净利润-9.1亿元左右，与上年同期相比，亏损增加1309.8%左右。业绩变动主要原因是，2021年公司与渤健达成战略合作，并获得约7.76亿元的首笔授权收入，使得2021年公司营业收入显著增加。与此同时，作为一家生物创新药企业，公司积极加大研发投入，中国及国际临床项目不断增加，剔除上年支付Incyte Corporation首付款的影响，与上年相比，2022年度研发投入增长约27%左右。
如此也引发业内质疑，是否真如传言所称奥布替尼不行？实际上，从目前的情况来看，奥布替尼确实出现“出海”受挫。在2022年12月底，诺诚健华就曾发布公告称，美国食品药品监督管理局（FDA）已对公司奥布替尼用于治疗多发性硬化症的Ⅱ期临床研究实施部分临床搁置。因此，在美国进行的该临床研究不会开展新的患者招募。
根据当时的公告，FDA此次行动是基于在使用奥布替尼的进行中的多发性硬化症Ⅱ期临床研究及其他非多发性硬化症（MS）自身免疫性疾病的研究中，观察到有限数目的药物导致肝损伤的病例。所有病例在停用奥布替尼后，监测肝损伤的实验室数值升高均可逆转。公司将与FDA紧密合作以解决这项问题，包括实施更完善的安全措施。
“对于合作双方企业而言，license out背后都是有风险点，需要基于临床前数据进行全方位评估。并不是合作伙伴挑剔，这也是基于对行业标准的考量。而之所以选择临床前的项目进行license out，也是基于合作伙伴对于商业价值、前瞻性的判断及战略布局考量。这也是由于，在当今时代选择好的项目背后有诸多考量，而想要走创新、全球化的路径更是难上加难的现实。”针对如何应对license out随时可能出现的风险时，有创新药企高管如此对21世纪经济报道说道。
但哪怕难，走全球化的道路也是一个必不可免的趋势。
泽布替尼或成BTK“出海”大赢家有人说，在国内创新药市场竞争激烈的大背景下，单打独斗恐难生存。特别是在行业内卷、同质化竞争日趋激烈的背景下，就算过去一味闷头搞自主研发的“一哥”恒瑞医药，也开始入局license in/out。不过，license out也并非一帆风顺，此前就有明星Biotech企业出现license out失败的案例。那么，怎样的license out做法才是致胜的关键？
国产BTK抑制剂的竞争也在商业化布局上，将目光瞄准全球更是成为当下药企竞争重要策略。
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）主任医师易树华曾对21世纪经济报道记者表示，创新药在考虑出海之前必须关注三点：一是产品的市场规模，如果创新药的市场人群很小，就没有必要去出海；二是产品的适用人群，到底适不适合西方人，比如很多中成药，就完全没有出海的必要；三是产品在国际市场是否“同质化”，比如表观遗传学的一些药物，在西方已经很多，国内的西达苯胺专注做国内就已经很好了，这类药品也完全没有出海的必要。
“从药品本身出发，一旦市场份额或者市场利润可观，企业决定‘出海’，就要奋不顾身按国外全球临床试验研究思路，一步一个脚印、一步都不能差，需严格按照要求去做。在研究设计上没有捷径可走，要打入全球真的没有任何捷径可走，一定要一步一个脚印走下来才能成功。”易树华说。
至于如何使得license out成为“出海”成功的致胜点，上述分析师表示，药企出海会面临四方面的挑战：第一，产品是否有竞争优势；第二，出海的战略是否合适，比如去哪里，怎么去；第三，对当地的相关政策是否了解；第四，是否具有专业的出海队伍和人才。
从拒批案例中找规律，“出海”意味着进入全球竞争。“首当其冲的是技术壁垒。产品竞争肯定不能与国内同日而语，需要具有绝对优势。药物试验数据经FDA等权威机构的严格认证和获批，这是企业‘出海’的先决条件。此外，药物的临床数据，即有效性、安全性、与现有药品相比有无绝对优势等，是FDA在审批时的重要评估点。因此，试图以‘价格优势’ 的擦边球方式进入美国市场，胜算或许不大。这是由于美国的药品价格体系与药物临床数据，实属两条独立的管理体系。”该分析师说。
同样为BTK抑制剂，泽布替尼做出了一定的表率。在2022年4月12日，百济神州发布公告披露其BTK抑制剂百悦泽®（泽布替尼）全球性3期临床试验ALPINE研究的最终缓解评估结果，经独立审查委员会确认，在复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤成人患者中，百悦泽展示了优于伊布替尼的总缓解率。
从国内BTK抑制剂竞争格局来看，伊布替尼市场表现优异，而在头对头临床数据公布后，泽布替尼带着更为优异的疗效正奋起直追，再加上两款产品均已进入国家医保目录，有望以此实现快速的市场放量，后续的市场竞争格局究竟谁能拔得头筹，成为一大悬念。
不过，伊布替尼在国内上市的全部适应症都被纳入医保报销范围内；泽布替尼与伊布替尼形成正面竞争，此前获批上市的两项适应症均于2020年纳入医保。2021年底，百悦泽新增一项适应症纳入国家医保目录，经过医保的二次降价，已成为国内BTK抑制剂中月治疗费最低的一款产品，预计在未来进一步驱动销售放量。迄今为止，百悦泽®已在包括美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚等超过55个国家和地区获批。其2021年总销售额2.18亿美元，同比增长423%，且主要来自美国市场，商业化价值已经得到证明。
国盛证券发布研究报告指出，泽布替尼有望成为本土创新药首个真正意义上的best-in-class，同时也是国药“出海”里程碑。