21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道作为一种新兴治疗模式，ADC药物经过三代技术变革，近年来取得了快速的发展。3月13日，辉瑞公司宣布与生物技术公司Seagen达成最终合并协议。根据该协议，辉瑞公司将以每股229美元现金价格收购Seagen，总企业价值为430亿美元。两家公司的董事会一致通过了这项交易。两家公司预计将在2023年底或2024年初完成交易，前提是满足惯例成交条件，包括Seagen股东的批准和收到所需的监管批准。预计在2030年，Seagen的经风险调整后营收贡献将超过100亿美元。
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如此也可见，ADC风口已经来袭，从受热捧的程度来看，或许正成为下一个PD-1。据医药魔方数据，截至2023年1月13日，全球共有15款ADC药物获监管部门批准上市，其中13款为传统小分子payload linker。从这15款ADC药物情况来看，80%的药物在2017年以后获批，同时全球有500多款ADC药物处于不同临床研究阶段。
CIC灼识咨询执行董事刘立鹤对21世纪经济报道表示，在过去的一年多时间中，ADC已成为医药行业讨论最为热烈的关键词。2022年的明星药物，由阿斯利康和第一三共开发的DS-8201取得了极强的市场表现，仅用3年时间，在疫情的影响下年销售额仍突破了10亿美元。不仅在乳腺癌领域覆盖了HER2阳性二三线治疗及Her2低表达人群治疗，更准备进一步拓展乳腺癌一线及肺癌、胃癌、结直肠癌等其他适应症。在ADC领域的其他大额的交易并购、新产品的上市新闻同样也让人津津乐道，各路玩家争相进入，开始谋划布局，以期获得下一个重磅产品。
“但药物开发始终是九死一生的险途，ADC的复杂结构更使得研发与生产面临诸多挑战。同时，ADC药物的安全性也一直都是各大药企关注的重点。同样以明星药物DS8201为例，虽然其临床优势非常明显，但是也因为其安全性方面原因，获批同时伴随着FDA的黑框警告。ADC药物的研发难度可见一斑。”刘立鹤说，面对ADC赛道内日益激烈的竞争，企业该如何走出一条差异化创新发展之路，以快速最大化兑现商业价值？偶联药物未来又将如何发展？一系列问题仍需商榷。
中外药企瞄准ADC风口近年来，我国肿瘤诊疗水平在稳步提升，临床治疗方案也逐步趋向精细化。目前，中国已经出现不少全球首创或同类最优的真正世界领先的创新疗法，包括新的靶点、作用机制、药物形式等，为肿瘤治疗开辟了新的探索领域。而ADC也被认为是继PD-1之后的下一个“黄金”赛道。
对于辉瑞来说，此次将Seagen纳入囊中，无疑将使其肿瘤管线更具竞争优势。而辉瑞也是看中了Seagen在ADC领域长期深耕的实力。
Seagen是ADC龙头企业，目前共有四款产品上市，分别为Adcetris、Padcev、Tivdak、Polivy。经过二十多年的探索，如今Seagen建立了一条优质的ADC产品管线。根据公司财报，2022全年Seagen总营收20亿美元，同比增长25%，产品净销售收入17亿美元，同比增长23%。其中，ADCETRIS®作为Seagen首个研发的ADC药物，于2011年8月获得美国FDA批准上市，成为全球首个也是目前唯一一个以CD30为靶点的ADC药物。2022年ADCETRIS®销售额为8.4亿美元。PADCEV®作为全球首个获批治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的ADC药物，于2019年12月获批。2022年PADCEV®销售额为4.5亿美元。TIVDAK®于2021年9月获批，晚期宫颈癌迎来首款ADC疗法。2022年TIVDAK®销售额为0.63亿美元。
另据辉瑞发布的财报数据，2022财年辉瑞实现归属于普通股东净利润为313.72亿美元，同比增长42.74%，营业收入为1003.30亿美元，同比增长23.43%，成为全球首个年收入超千亿美元的制药企业。其中，在ADC领域，辉瑞目前有两款ADC产品上市，分别为吉妥珠单抗奥唑米星以及与Celltech合作开发的奥加伊妥珠单抗。吉妥珠单抗奥唑米星由靶向CD33的单抗与烯二炔类抗生素偶联而成，是全球首款获批上市的ADC药物；奥加伊妥珠单抗由靶向CD22的单抗与细胞毒制剂卡奇霉素偶联而成，2022年销售额为2.19亿美元，同比增长14%。辉瑞管线中其他在研ADC产品大多处于I/II期或临床前阶段。
基于此，有分析师对21世纪经济报道记者表示，现在很多药企都在开发ADC药物，也不能太盲目。ADC的药物研发已经发展到第三代了，还出现了双靶向的ADC，它们也确实在疗效上、安全性上存在着一些差异。而辉瑞在选择合作伙伴方面，一直以来具有较好的战略眼光，选择收购Seagen，可以从靶点上避开了目前大热的HER2、TROP2，如此从差异化的角度有望加速占领ADC这一市场领地。
“随着抗体偶联技术的不断迭代，ADC药物越来越多的潜力将被挖掘。ADC这一赛道的入局企业要将战略价值作为长期考虑的方向。作为ADC企业布局者一定要借助前沿技术瞄准差异化靶点，切勿扎堆布局热门适应症。”上述分析师说。
这也是由于，除了跨国药企外，许多中国本土创新药企也在有条不紊地探索ADC领域。2022年上半年发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》显示，国内外多家药企的该类产品进入临床和临床前阶段，国内布局Trop-2 ADC药物的企业包括复旦张江、上海诗健、科伦药业、百奥泰及君实生物等。
ADC行业趋势在何方？在全球火热态势下，ADC也成为中国创新药产业里最炙手可热的细分领域，而这一领域后续如何良性发展也是备受市场关注。灼识咨询方面分析指出，ADC药物研发趋势在于拓展靶点和造应症，使用毒性更强副作用更低的毒素，应用新型定点偶联技术和可裂解连接子。具体而言：
一是，在靶点及适应症进一步拓展方面，从适应症角度看，已上市ADC药物适应症目前平均涵盖血液瘤和实体瘤，实体瘤主要集中在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等大癌种。目前处于临床三期的ADC有望拓展新的血液瘤和实体瘤适应症。而从靶点角度看，已上市ADC药物主要集中在HER2、CD22、Trop2等成熟靶点，虽然目前全球和中国的ADC管线仍然集中在成熟靶点，但是也逐渐涌现了TIM1、SEZ6等新兴靶点的管线。另外，从抗原选择角度看，逐渐从肿瘤细胞表面抗原向肿瘤基质抗原、肿瘤脉管系统抗原、驱动癌基因蛋白拓展。
二是，在毒性更强副作用更低的毒素方面，目前临床或已上市的毒素分为六类，其中微管蛋白抑制剂 (代表毒素为MMAE) 应用最为成熟，代表药物有Adcetris、Polivy、Padcev、Blenrep、爱地希、Tivdak、Kadcvla；DNA拓扑异构酶I抑制剂 (代表毒素为Dxd) 为新一代毒素的代表 ，最具应用前景，代表药物有Enhertu、Trodelvy。另外，毒素的毒性和理化特性直接影响ADC对靶细胞的杀伤能力，从而影响疗效，新型毒素需要具有高细胞毒性、低免疫原性、高稳定性、分子量小、具有修饰的官能团的优势，以便达到更好的药物疗效。
三是，在定点偶联提高药物稳定性方面，偶联方式会影响DAR (drug-antibody ratio，药物/抗体偶联比)，即抗体上连接毒素的个数。偶联方式分为随机偶联和定点偶连。通常来说，随机偶联选择性较差，产物中DAR分布广泛，因此均一性相对较差，目前上市的ADC产品全部使用随机偶联技术。此外，定点偶联是当下的研发热点，但尚未在上市产品中成功应用。该技术有望得到DAR值的均一分布，从而使药物均一性高、安全性好，以拓宽治疗窗口。
四是，在可裂解连接子的旁观者效应方面，连接子主要具有2个作用，一方面，确保ADC在血液循环中使细胞毒素与单抗紧紧连接，另一方面，确保ADC进入肿瘤细胞后，细胞毒素可以有效释放。连接子可分为不可裂解连接子和可裂解连接子，可裂解连接子是发挥旁观者杀伤效应的前提，进而可以杀伤异质性肿瘤中的抗原低表达细胞，因而成为ADC连接子的主流发展趋势。未来连接子的设计方向包括提高连接子的亲水性以降低ADC清除率，增加单个连接子上有效载荷的数量以提高药物效力。
瓴路药业联合创始人兼首席执行官张晓雷在接受21世纪经济报道记者采访时也曾介绍，未来在ADC赛道布局上，每家公司技术平台不太一样，在靶点选择上，需要更多的聚焦行业尚未有企业聚焦的靶点。在谈及如何规避ADC市场的潜在风险时，张晓雷强调，“做ADC是否有不一样的技术，是否有不一样的靶点，从企业战略布局上都需要有详细的规划。同时，专业的团队也成为制胜关键，在技术门槛较高的领域，企业需要提升团队运营效率，具备较高的执行能力，以资深、专业的团队配置应对随时而来的市场挑战。”