21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道 近日，据国家药监局最新公示，翰森制药与Viela Bio, Inc.在中国共同开发和商业化的CD19单抗伊奈利珠单抗注射液（Inebilizumab）获批上市，用于“抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)成人患者”的治疗。截至目前，Inebilizumab成为翰森制药获批上市的第六款创新药。
据官方公开信息，伊奈利珠单抗是国内首款、也是目前唯一一款获批上市的CD19单抗，该药于2016年和2017年先后被美国食品药品监督管理局(FDA)及欧洲药品管理局(EMA)授予孤儿药资格，并被美国FDA授予突破性疗法资格认定(BTD)。2020年6月，该药获得美国食品药品监督管理局(FDA)上市批准，并于2021年3月获得日本厚生劳动省上市批准。
翰森制药于2019年5月与Viela Bio, Inc.达成许可协议，斥资2.2亿美元获得伊奈利珠单抗在中国的开发和商业化权利，2020年10月，Inebilizumab在国内启动申报，成为首款申报上市的抗CD19单抗。
实际上，不仅仅是翰森制药，眼下，CD19靶点已经成为一大“网红”，引得全球多家药企争相布局。而目前除了聚焦单抗，CD19这一热门靶点还囊括了多种新型免疫治疗方法，比如双特异性抗体、ADC、Fc工程抗体和CAR-T等，CD19已成为备受关注的赛道之一。
全球两款CD19单抗疗效如何？根据相关资料显示，CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员，位于16号染色体短臂上（16p11.2），编码556个氨基酸的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量95KD。CD19通过B细胞受体（B cell receptor, BCR）依赖和非依赖方式调节B细胞的发育、增殖和分化。CD19与CD21、CD81及CD225共同形成BCR复合体，该复合体减少BCR介导的B细胞激活阈值，其中，CD21提供与表面免疫球蛋白间的桥梁，CD81调节CD19的表达，CD19则发挥主要的信号传导作用。
目前临床上以CD19为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和抗体偶联药物（ADCs）。米内网全球新药研发库显示，目前全球已有多款靶向CD19的药物获批，其中阿基仑赛、lisocabtagene maraleucel、tisagenlecleucel、brexucabtagene autoleucel为CAR-T产品，loncastuximab tesirine为ADC药物，倍林妥莫双抗为双抗，仅Inebilizumab、Tafasitamab为CD19单抗。另外，在国内市场，CD19/CD3双特异性抗体倍林妥莫双抗于2020年12月获批进口。
Inebilizumab是一款人源化抗CD19单克隆抗体。CD19是表达在多种B细胞上的抗原，这一抗原也表达在分泌自身抗体的浆母细胞和浆细胞上。通过与CD19抗原结合，inebilizumab能够将这些细胞迅速从血循环中清除，从而降低自身抗体的生成。
当下，该药获批的适应症是视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。这是一种高复发、高致残的中枢神经系统自身免疫性疾病，该病以视神经炎和长节段横贯型脊髓炎为主要临床表现，2018年被纳入国家121种罕见病目录。该病全球总患病率为0.5-4/10万，发病时平均年龄为32.6-45.7岁，多见于亚洲患者，好发于青壮年且女性居多。患者出现的症状包括视力丧失、瘫痪、神经痛、呼吸衰竭等，每次复发都可能让他们丧失视觉、行动能力甚至生命。这些罕见病患者面临缺药、少药的困境，急需创新疗法改善病情。
据现有循证证据表明，Inebilizumab作为人源化IgG1单抗通过ADCC靶向耗竭CD19 B细胞，能更广泛更持久耗竭B细胞，持续降低NMOSD复发率且安全性可靠，使患者全面获益。Inebilizumab 在美国上市基于一项评估 Uplizna 疗效和安全性的 N-MOmentum 临床试验。该试验入组 230 位成年患者，其中有 213 名患者呈抗 AQP4 抗体阳性。为期 197 天的研究显示，与安慰剂治疗组相比，接受 Uplizna 治疗的 161 名抗 AQP4 抗体阳性患者的 NMOSD 复发风险降低了 77％。
全球另一款已经获批的CD19单抗Tafasitamab为Incyte公司所有，2020年8月1日，FDA批准Tafasitamab上市，用于与来那度胺联用二线治疗复发、难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。根据L-MIND二期临床研究数据，总响应率（ORR）为55%，其中完全缓解率高达37%，中位持续缓解时间为21.7个月。也是基于疗效性、安全性较好，2020年获批上市后当年该药销量即达到2000万美元。
而在去年8月17日，诺诚健华宣布总价1.175亿美元获得Incyte CD19抗体tafasitamab大中华区权益。根据协议条款，诺诚健华将向Incyte支付3500万美元首付款。此外，Incyte有资格获得至多8250万美元潜在的开发、注册和商业化里程碑付款，以及分级销售分成。诺诚健华获得tafasitamab在大中华区血液瘤和实体瘤开发及独家商业化的权利。
CD19成热门靶点引众药企扎堆布局根据PharmSnap数据库，目前与CD19相关的药物已有164款，涉及到42个适应症，186家药企以及机构，放眼全球，多达545项临床项目正在开展。
以CAR-T靶点研究为例，目前临床在研的CAR-T项目涉及靶点主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等热门靶点，其中，我国以CD19为靶点的CAR-T临床试验占比就超过了40%。事实也是如此，目前，全球共6款CAR-T细胞疗法获批上市，其中五款均为CD19 CAR-T。
根据公开资料，2021年，我国先后批准了CD19 CAR-T阿基仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液的上市申请。
2021年6月，复星凯特宣布国家药品监督管理局已正式批准其靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液的新药上市申请，该药品为中国首个获批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL1。
同年9月3日，药明巨诺靶向CD19自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法瑞基仑赛（relmacabtagene autoleucel，relma-cel）注射液获国家药监局批准上市，用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、3b级滤泡淋巴瘤、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排（双打击/三打击淋巴瘤），成为继复星凯特阿基仑赛之后国内获批的第2款CAR-T细胞疗法。
针对这一市场趋势，某医药行业首席分析师对21世纪经济报道记者表示，从2015年开始，国家药品监管方向渐趋创新研发领域，肿瘤以及非肿瘤免疫类创新药备受青睐，这也使得PD-1/PD-L1以及CAR-T疗法赛道过于拥挤。梳理国内企业布局PD-1免疫治疗企业的研发管线不难发现，国内创新产品研发进展迅速，但也扎堆严重，这也是硬币的另一面，高水平的重复研发投入以及滥用。目前，在PD-1免疫治疗市场，这种你追我赶的背后，使得赛道显得过于拥挤，直接导致了严重的同质化。以CAR-T靶点研究为例，目前临床在研的CAR-T项目涉及靶点主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等热门靶点，其中，我国以CD19为靶点的CAR-T临床试验占比较多，以CD20、CD22和GPC3为靶点的临床试验较少，以BCMA靶点做临床试验的更是少之又少。
“以CD19为靶点的中国CAR-T疗法领域之所以会备受关注，主要也是在于，与其他靶点相比，其研发技术壁垒相对低一些，而且这两款产品也均为国外引进，产品上市的风险进一步降低。”上市分析师说道，CAR-T在工艺上的壁垒较高，特别是在申报注册临床-注册临床-获批上市等各个环境都会面临工艺壁垒，这也使得许多不少药企因为工艺不过关最终在审评环节终止，如此也浪费了不少精力和资源，但是引进一款已经在国外上市的，又是备受关注的热门靶点，且药物疗效显著得到证实，则有望打开相应的市场。
无论是现有的CD19单抗，还是已经上市的CD19相关的CAR-T产品，基本以海外引进为主。有行业分析师对21世纪经济报道记者分析认为，我国以CD19为靶点的临床试验较多，这种你追我赶的背后，使得赛道显得过于拥挤，但在CD19靶点上最终完成上市的产品目前还并不多，不少企业在引进相关产品后还在审批上市的路上，距离进入市场收获期还需较长一段路要走，后续如何通过商业布局拓展市场空间也需观望。