21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道“网红”赛道PD-1一直不缺少关注度。3月24日，复宏汉霖(02696)PD-1斯鲁利单抗获国家药监局批准上市，用于单药治疗经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型 (MSI-H) 实体瘤，这是国产第7款获批上市的PD-1单抗，也是复宏汉霖首款获批上市的创新药。
而在当日晚间，信达生物发布公告，公司收到美国食品药品监督管理局(FDA)就信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的新药上市申请(BLA)的完整回复函。
FDA在回复函中表示，已完成对该项BLA的审查，但未能批准该项申请，这与此前2月份召开的FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)会议的结果一致。回复函中包括一项额外临床研究的建议，建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。公司正与礼来评估信迪利单抗于美国的下一步行动。
信迪利单抗是信达生物和礼来制药共同开发的创新PD-1抑制剂。此前，礼来中国总裁兼总经理季礼文(Julio Gay-Ger)在接受21世纪经济报道记者采访时表示，这款产品对礼来来说，仍然是最重要的产品之一，在去年该产品就实现了4亿美元的收入。
随着斯鲁利单抗的获批，国产上市PD-1产品增至7款，与两款进口PD-1产品形成了“2+7”的竞争格局，同时，国内还有四款PD-L1产品获批上市，市场竞争将愈发激烈。
一边是首个国产PD-1出海受阻，一边获批上市PD-1产品越来越多。那么，未来国产PD-1出路在何方？
PD-1市场竞争白热化弗若斯特沙利文数据显示，2018年全球PD-(L)1抑制剂的市场规模为163亿美元，到2023年预计将达639亿美元。而在中国，预计2023年PD-(L)1抑制剂的市场规模将达664亿元，2030年则将增长至988亿元。
PD-1产品上市后也给药企贡献了不小的收益。据默沙东财报显示，2021年，默沙东K药实现172亿美元销售额，2022年，预计K药将会突破200亿美元销售大关。在PD-1市场上，百时美施贵宝（BMS）也不甘示弱。2月4日，BMS公布的2021年业绩显示，O药的销售额在2020年下滑后重新走上增长态势，实现2021年销售收入75.23亿美元，同比增长8%。
本土药企也不甘示弱。根据百济神州2021年财报数据，截至2021年底，百济神州PD-1肿瘤药百泽安（替雷利珠单抗）共有5项适应症上市，随着一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）等3项新增适应症被纳入新版国家医保目录，百泽安成为纳入医保目录最多的PD-1产品。2021年，百泽安在中国的销售额16.47亿元，去年同期为11.18亿元。医保报销范围扩大带来的新增患者需求、进一步扩大的销售团队以及药品进院数量增加，持续推动了百泽安市场渗透率和市场份额的扩大。
而根据信达生物公布对财报数据披露，信迪利单抗2021第四季度销售收入为约9亿元，此前，前三季度销售额达到21.7亿元，合计2021全年产品销售额达30.7亿元，超过2020年的22亿元。在国内，信迪利单抗的表现较为可观。
除了百济神州、信达生物，君实生物在2021年的PD-1销售情况也较为可观。2月25日，君实生物发布了2021业绩快报，2021年实现营收40.14亿元，同比增长151.71%；净亏损7.39亿元，相较于上年同期的16.69亿元显著缩减。据君实公告，在报告期内，公司营业收入大幅提升，主要来源于技术许可收入的大幅增长、特许权收入的新增以及特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益®）国内市场商业化带来的销售收入。特瑞普利单抗新增3项适应症获得NMPA批准上市，2 项新适应症上市申请获得CDE受理。截至公告披露日，公司研发管线已涵盖超过45项在研产品，覆盖五大治疗领域。
针对当前的PD-1市场局势，复宏汉霖董事长、执行董事兼首席执行官张文杰在公司2021年度业绩会上对21世纪经济报道等表示，如果把肿瘤作为一个单一市场看待的话，竞争是非常激烈的。但大家知道，肿瘤它本身是一类疾病，PD-1在不同的瘤种上具有差异化，不同的适应症和不同的市场，所处的局面是不尽相同的。“复宏汉霖的PD-1单抗斯鲁利第一个适应症为MSI-H实体瘤，这个市场几乎尚未被开发，中国大概每年新发30万的患者。所以，这个市场依旧是一个蓝海有待于开发。”张文杰说。
据复宏汉霖2021年财报披露，在中国市场布局的同时，斯鲁利单抗在全球同步开展9项免疫联合疗法临床试验，覆盖肺癌、食管癌、头颈癌和胃癌等高发大瘤种。在肺癌领域，公司针对一线治疗sqNSCLC、非鳞状非小细胞肺癌和小细胞肺癌开展临床试验，覆盖超过90%的肺癌患者。截至2021年底，斯鲁利单抗在全球已累计入组超2800人。
“出海”闯关如何顺利推动？在不少业内人士看来，此次信达生物的遭遇，充分诠释了中国创新药出海过程的复杂性与困难程度。然而，尽管如此，本土创新药企出海的脚步并不会受此影响而终止。据21世纪经济报道记者获悉，目前除了信达生物外，君实生物、百济神州、康方生物等国产PD-1企业也已向FDA递交上市申请。
2021年，百济神州首次向FDA递交了百泽安针对二线鳞状食管癌（ESCC）的新药上市申请，该申请是基于全球多中心的3期试验数据。该药在美国上市申请做出决议的目标日期为2022年7月12日，有望在今年实现首次出海。
针对海外上市申请的进展，百济神州相关人士此前对21世纪经济报道记者表示，百济神州自主研发的抗PD-1抗体替雷利珠单抗从进入临床阶段之初即采取全球化开发策略，拥有广泛的全球临床开发项目。目前替雷利珠单抗共有11项全球关键性临床研究正在展开，覆盖肺癌、食管癌、胃癌和肝癌等多个重要适应症。迄今为止，其临床开发项目已在全球35个国家地区入组约9000名受试者，海外入组患者近3000人。我们广泛的临床研究项目能够有力地支持替雷利珠单抗在海外的申报，使得其在美国、欧洲以及其他海外市场的获批成为可能。
“通常而言，FDA的审评原则主要是基于科学，基于事实，如果能够证明临床研究数据对于美国人群和美国医疗实践具有普遍适用性，且具备高质量的临床研究数据，来自全球的临床数据是可以被接受的。一直以来，我们的全球临床开发团队、药政事务团队始终与FDA、EMA、CDE等监管机构保持密切的沟通，使我们的临床试验能够更好地符合不同监管机构的要求，从而支持我们在全球各地的申报。”百济神州上述人士强调。
对于创新药企如何走稳出海？天镜生物总裁及董事朱秀轩在接受21世纪经济报道记者采访时则表示，首先，创新药企的全球化出海策略要聚焦最好的产品管线，就是一定要把最好的产品先开发出来，只有最好的产品你才能带到国际。其次，药物开发要立足于以最早介入国际为原则，而不是想到上市的时候才考虑国际化。再者，在布局早期就应该在海外搭建相应的临床运营团队，在当地打造专业化的人才研究队伍，并且能直接与FDA进行沟通。
目前国内出海的创新药企较多，药明生物作为最早出海的企业也积累了很多经验，在此方面，药明生物首席执行官陈智胜在接受21世纪经济报道记者采访时表示，药企想要出海成功需要做到两点：一方面要运营合规，要符合各个国家的监管要求；另一方面，国际化要稳扎稳打。“医药企业做大做强一定要走国际化道路。至于目前究竟是否为出海的最好时机，我认为时间点上该做的时候就要做，谁也不知道什么时间是最好的时间，这也非常考验管理层智慧。”陈智胜说。
实际上，尽管信达首次出海失利，并且在产品的布局上，尽管入局者已经越来越多，但PD-1这一市场依旧备受关注。当下，还有处于不同研发阶段的众多PD-1产品即将加入市场大战。Insight数据也显示，在PD-1市场，后续申报的药物还有杰诺单抗（嘉和生物）、以及普特利单抗（乐普生物），其中嘉和生物递交NDA的时间仅比康方/天晴的派安普利单抗晚2个月，有望在年内获批。后续市场竞争会更加焦灼，究竟又会有多少家企业走上出海的道路，这些企业又如何在差异化的布局中取胜，值得关注。