21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道近年来，在大适应症、市场潜力大、赛道还不算拥挤等诸多因素影响下，BTK抑制剂成为各大制药巨头的心头好，而随着国产创新药企百济神州泽布替尼全球头对头研究数据公布后，BTK抑制剂市场格局或将改写。这也是我国首个与外资药企进口药物开展头对头3期优效性试验的本土研发抗癌新药。
4月12日，百济神州发布公告披露其BTK抑制剂百悦泽®（泽布替尼）全球性3期临床试验ALPINE研究的最终缓解评估结果，经独立审查委员会确认，在复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤成人患者中，百悦泽展示了优于伊布替尼的总缓解率。
伊布替尼是最早获批的BTK抑制剂，已被批准用于治疗各种血液疾病、自身免疫相关疾病如干细胞移植、移植后的免疫抵抗以及关节炎等。2013年11月，伊布替尼获得美国FDA批准上市后，作为全球第一个上市的BTK抑制剂，销售表现就较为亮眼。在上市第一年，实现6.92亿美元销售额；上市第二年，销售额达13.38亿美元；第三年达28.31亿美元，而在2021年全球销售收入已经达96.83亿美元。
从国内BTK抑制剂竞争格局来看，伊布替尼市场表现优异，而在头对头临床数据公布后，泽布替尼带着更为优异的疗效正奋起直追，再加上两款产品均已进入国家医保目录，有望以此实现快速的市场放量，后续的市场竞争格局究竟谁能拔得头筹，成为一大悬念。
泽布替尼“直接单挑”伊布替尼实际上，早在该试验的期中分析中，百悦泽®已达到试验主要终点，即在由研究者评估的ORR中显示了优效性。此次最终缓解评估中，百悦泽®也达到了主要终点，在IRC评估中展现了相比伊布替尼更优的ORR数据。百悦泽®对比伊布替尼，ORR结果分别为80.4%和72.9%（双侧p值=0.0264）。其中，ORR的定义为完全缓解和部分缓解数据的总和。
作为百悦泽®在全球开展的35项临床试验之一，这项ALPINE头对头试验先后在全球入组共652例患者，覆盖欧洲、美国、中国、新西兰和澳大利亚等多个国家和地区。试验的中位随访时间为24.2个月。
所谓“头对头”研究是指，采用临床上已使用的治疗药物或方法作为直接对照，在同等试验条件下开展的临床试验，被认为是两种药物的“直接单挑”。这类研究的目的是对药物的疗效或安全性进行更直接、细致的研究与对比，通过头对头试验的直接对照，能够为医生和患者提供清晰准确的临床证据。通常，这类试验由于难度大、投入大、风险较高，过去在国内较少有企业直接发起头对头研究的挑战。
基于ALPINE试验结果的支持，百济神州已经递交百悦泽®在美国、欧盟和其他市场针对CLL的上市许可申请。
谈及泽布替尼的竞争优势时，此前，在百济神州线上投资者电话会上，ALPINE临床试验的研究者、英国利兹大学实验血液学教授Peter Hillmen就曾公开表示，慢性淋巴细胞白血病的主要治疗格局，由于伊布替尼这样的BTK抑制剂出现而得到很大的改变。而百悦泽是一个非常强效的新型BTK抑制剂，它能够最大化BTK的占有率，并且能减少脱靶效应，减少第一代BTK抑制剂由于脱靶效应带来的相关毒性。同时，由于PK特性的改善，也能够改善患者治疗的有效性和预后效果。
国际CLL领域专家、哈佛医学院-丹娜法伯癌症研究院教授Jennifer Brown认为，伊布替尼是第一代BTK抑制剂，它的确带来了不同的治疗效果。在过去的多个研究中，我们观察到伊布替尼带来了有效的治疗方案，但是同时，有相当比例的患者由于不良事件退出了治疗，所以我们需要继续研究优化的BTK抑制剂，来治疗这一疾病。
在一项伊布替尼真实世界的回顾性分析当中，看到在全线CLL患者当中，有发生了关节痛、房颤和皮疹，而在复发难治的CLL当中，有患者发生房颤、感染、感染性肺炎、出血和腹泻，所以可能许多患者由于副作用，无法真正从伊布替尼当中获益。
“随着治疗时间的延长，心血管毒性的发生也在增加，在伊布替尼研究当中，心血管毒性常常是发生的。在WHO VigiBase的一项研究中，报告了和心血管毒性相关的药物不良反应。不仅是关于房颤/房扑，有五大类型的不良事件都有发生。在这样的情况下，市场上更需要关注泽布替尼这样的新一代BTK抑制剂。”Jennifer Brown说，总体上，ALPINE以及之前的研究都显示出，泽布替尼的耐受性较好，而且也支持在疗效上，比起其他的BTK抑制剂有改善，特别是对染色体17p缺失的患者，有更好的表现。
BTK抑制剂百亿市场格局或改写在市场规模可观的情况下，作为治疗B细胞淋巴瘤、炎症和自身免疫等疾病的重要治疗药物，目前全球已有5款BTK抑制剂获批，包括强生/艾伯维的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、小野制药的替拉鲁替尼、百济神州的泽布替尼，诺诚健华的奥布替尼，基本布局在血液瘤和自身免疫疾病领域。这也意味着后续的市场竞争将进入白热化阶段。
从根据各家药企财报数据也能看出，BTK抑制剂市场巨大，有较大的增长空间，但该领域竞争也较为激烈。其中，伊布替尼2021年全球销售收入达96.83亿美元，阿卡替尼为12.38亿美元，泽布替尼销售额为2.17亿美元，2021年上市的奥布替尼作为国内上市的第三款、国产第二款BTK抑制剂产品，首年上市实现2.14亿元营收。
此外，值得注意的是，目前伊布替尼、泽布替尼均已被纳入医保目录，其中伊布替尼国内上市的全部适应症都被纳入医保报销范围内；泽布替尼与伊布替尼形成正面竞争，此前获批上市的两项适应症均于2020年纳入医保。2021年底，百悦泽新增一项适应症纳入国家医保目录，经过医保的二次降价，已成为国内BTK抑制剂中月治疗费最低的一款产品，预计在未来进一步驱动销售放量。
目前，在国内，百悦泽®已在三项适应症中获得附条件批准，包括治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者、既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。
在海外市场，百悦泽®于2019年11月在美国FDA获批上市，实现中国抗癌新药出海“零的突破”，随后其陆续在中国、加拿大、澳大利亚、俄罗斯、欧盟等多个国家和地区获批，目前已成功登陆全球45个市场。2022年2月，百济神州宣布美国FDA和欧洲药品管理局已接受百悦泽®治疗CLL的新适应症上市申请。此外，百悦泽®在全球范围内仍有40多项药政申报正在审评中。
根据弗若斯特沙利文分报告，随着患病人数的增加以及新适应症的获批，预计到2025年，BTK抑制剂市场规模将以22.7%的复合年增长率达到200亿美元，并以5.5%的年复合增长率扩大到2030年的261亿美元。对应的中国市场，BTK抑制剂的市场规模预测将达到26亿美元，2018年-2023年的年复合增长率高达89.2%。
而根据百济神州2021年业绩报告，报告期内，百悦泽®全球累计销售额约14亿元，同比增长423%。从不同市场表现来看，2021年，百悦泽®在美国的销售收入大幅增长，得益于多个适应症在美获批和市场需求的拓展，该产品在美国的收入达到约7亿元，同比大增535%。而在中国，百悦泽®销售收入增长约6亿元，同比增长331%，在上市后也实现了销售额翻倍式的增长，后劲十足。