21世纪经济报道记者 朱萍 实习生 王馨漪 徐茂楠 孙厚铭 北京报道 近日，全球制药巨头辉瑞在官网宣布，自愿在全美范围召回一款流行降压药产品，原因是这些药品中的亚硝胺含量高于人体可接受水平，可能导致癌症。这款降压药叫Accuretic和两种仿制药。Accuretic中文名称叫盐酸喹那普利和氢氯噻嗪片，辉瑞公司认为，这种药物成分含有亚硝胺物质，人体长期摄入亚硝胺可能会增加人类癌症的风险。
3月25日，21世纪经济报道记者从辉瑞中国获悉，盐酸喹那普利和氢氯噻嗪片并不在中国销售，对中国市场没有影响。据了解，上述药物属于专利期过期药物，市场上已有多个仿制药物。
值得注意的是，近年来因存在亚硝胺类致癌物质超标的药品召回时有发生。比如2021年7月因N-亚硝基-伐尼克兰含量问题，辉瑞主动召回12批戒烟药物CHANTIX®(伐尼克兰)片剂；2021年10月，FDA发布公告称，印度跨国药企Lupin Pharmaceuticals自愿召回多个批次的厄贝沙坦片USP、厄贝沙坦和氢氯噻嗪片USP，原因是分析发现这些批次的产品N-亚硝基贝沙坦杂质含量高于规格限制。
治病药品竟然可能致癌，难免让患者产生恐慌。那么，亚硝胺类物质究竟是什么？药品中亚硝胺类物质超标对人体有什么影响？
亚硝胺含量超标？3月22日，辉瑞公司在官网宣布，自愿在全美范围内召回大量ACCURETIC（盐酸喹那普利/氢氯噻嗪），以及其全资子公司Greenstone销售的两种授权仿制药，喹那普利HCI/氢氯噻嗪片剂。辉瑞表示，本次召回是由于药品中致癌杂质——亚硝胺的含量高于可接受的每日摄入量。
21世纪经济报道记者查阅辉瑞官网发现，此次召回一共涉及六批ACCURETIC片剂、一批喹那普利和氢氯噻嗪片剂以及四批盐酸喹那普利和氢氯噻嗪片剂，在2019年11月至2022年3月之间被分发给美国和波多黎各的批发商和分销商。这些召回的产品均适用于高血压治疗，可以辅助降低心血管疾病的风险，比如中风和心肌梗塞等。
召回批次的产品图来源：辉瑞官网
召回产品的NDC、批号、有效期和配置详情来源：辉瑞官网
世界卫生组织和伦敦帝国理工大学开展的一项研究表明，在过去的30年中，30岁以上的高血压患者数量翻了一番，其中超过一半的人没有接受治疗。因此，人们对降压药物的需求也在不断攀升。IQVIA的数据显示，ACCURETIC的仿制药由奎那普利和氢氯噻嗪组成，拥有超过19.2万用户，2020年的销售额达到了470万美元。
此次召回是由于产品中存在的N-亚硝基-喹那普利，是一种被称为亚硝胺的化合物。尽管根据美国食品和药物管理局的说法，亚硝胺在水和食物中很常见，比如腌制品、烤肉、乳制品和蔬菜中可能都含有亚硝胺，每个人都暴露于一定程度的亚硝胺。但是如果人们长时间暴露在高于人体可接受水平的亚硝胺杂质中，这些杂质可能会增加罹患癌症的风险。
辉瑞强调，到目前为止，还没有任何与被召回药物相关的不良事件报告，本次召回是自愿的。根据目前的数据，降压药的好处仍然大于其所含亚硝胺所导致的风险。
辉瑞在声明中说:“这些产品的安全性是经过20年的市场推广和强有力的临床项目建立起来的。虽然长期服用N-亚硝基-喹那普利可能与人类潜在的癌症风险增加有关，但服用这种药物的患者没有直接风险。目前服用该产品的患者应咨询医生，了解替代治疗方案的信息。”
辉瑞表示，公司在生产和供应链过程中的每一个步骤都非常重视患者安全和产品质量。
在召回这个阶段，辉瑞公司已在官网提出了相关解决方案，已经通过信函通知收货人，以安排任何召回产品的退货。在官网上，也已附上联系电话和地址。于此同时，召回批次产品所对应的批发商和分销商也应立即停止使用和分销并隔离该产品。辉瑞还表示，这一召回已经被报备美国给食品和药品管理局（FDA）。
辉瑞官网的退货联系方式
多款药物存在致癌物质被召回值得注意的是，辉瑞公司的高血压药物曾多次身陷“致癌”风波和“召回门”。就在本月初，辉瑞在加拿大的分公司就因潜在致癌杂质亚硝胺水平较高而召回了Accuretic。而早在2019年2月，辉瑞的日本分公司也因缬沙坦原料药含有可能致癌的杂质，从日本召回了共4批次、超26万片降压药Amubaro。据了解，此次召回是因为在产品中发现含有超标的NDEA（N-亚硝基二乙胺）和NDMA(N-亚硝基二甲基胺)。
与前文提及的N-亚硝基-喹那普利一样，NDEA和NDMA也是亚硝胺类致癌物。NDMA更是普遍存在于杀虫剂、农药、润滑油添加剂等，甚至在部分化妆品、洗发水中也有高剂量的该物质。但若长期接触，可能会引起肝、肾损害。
这些亚硝胺类化合物，是在药物的制作过程中，由于某些辅料的使用，在特异性化学反应下产生的，很难被清除干净。在国内也曾检测出高血压药物含有亚硝胺类致癌物质，并引发全球召回。2018年6月，华海药业在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估过程中，发现并检定其中有一未知杂质为NDMA。
受此事件影响，同年7月，欧洲药品管理局（EMA）发布公告，对华海药业生产的缬沙坦进行审查并在欧盟范围内召回药物。与此同时，该事件也引发了欧盟范围内对所有缬沙坦药物的审查。随后不久，欧洲药品管理局发现浙江一家公司生产的缬沙坦活性物质中同样含有低水平的NDMA。
而事件仍未结束。同年9月，印度Hetero Labs制造的氯沙坦中也被发现含有低水平的NDEA。由此，EMA的审查便扩展到了所有沙坦类药物。一个月之后，另一家印度公司Aurobindo Pharma生产的厄贝沙坦中也发现了低水平的NDEA，这也成为了第三种被发现含有NDEA的沙坦类药物。
2018年11月，欧洲药品管理局再次发布公告，称在印度Mylan Laboratories Limited生产的一些缬沙坦中发现了NDEA，这就是文章提到的辉瑞日本分公司召回药物的原料药生产企业。
监管部门加强亚硝胺药物质量把控随着缬沙坦原料药被陆续检出NDMA，其他沙坦类原料药中也陆续检出各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDE)等。甚至在个别供应商的非沙坦类的药物中亦有亚硝胺类杂质的检出，比如雷尼替丁以及文章开篇提及的盐酸喹那普和氢氯噻嗪。
因此，亚硝胺杂质已经成为全球监管机构密切关注的问题。
2017年10月27日，世界卫生组织和国际癌症研究机构将NDMA列入2A类致癌物清单中。欧洲药品管理局将缬沙坦中NDMA的可接受限度指标暂定为0.3ppm，美国FDA也对药物制剂中的NDMA的可接受摄量限制为每天96ng。
我国也加强了对亚硝胺杂质的监管。2018年8月20日，国家药典委《关于缬沙坦国家标准修订稿》增订缬沙坦生产要求：必须对生产工艺进行评估以确定形成NDMA的可能性。必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中NDMA的含量符合规定，限度不得过千万分之三。
2019年12月9日，我国药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，雷尼替丁标准拟增加NDMA杂质控制。
除此之外，我国还进一步落实明确了问题药品召回的监管工作。2020年10月，国家药监局发布了《药品召回管理办法（征求意见稿）》。该办法指出，对于因研发、生产、销售、储运、标识等原因导致存在质量问题或者其他安全隐患的药品，药品上市许可持有人需按照规定程序收回已上市存在缺陷的药品，并采取相应措施，控制消除缺陷。国家药监局在此过程中负责指导全国药品召回的监督管理工作。
该办法明确“药品上市许可持有人有召回存在缺陷药品的义务，应当建立并完善药品召回制度，收集药品安全的相关信息，对可能存在缺陷的药品进行调查、评估，及时召回缺陷药品。”
并规定“仅在中国境外实施药品召回且不涉及境内药品品种、批次的，药品上市许可持有人指定的在中国境内企业法人应当于境外召回启动5个工作日内，将有关信息报告所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。”