21世纪经济报道记者季媛媛上海报道最近的双抗药物市场不断掀起再起浪潮。在康方生物宣布与Summit Therapeutics达成合作协议，达成最高50亿美元海外授权交易后，12月9日港交所披露，国内双抗研发企业武汉友芝友生物制药股份有限公司（以下简称“友芝友生物”或“公司”）递交IPO上市申请。
根据公开信息显示，友芝友生物大股东为石药集团子公司恩必普药业，持股39.55%，公司已历经数轮融资，投资者包括武汉高科、湖北科技投资集团、光谷金控、骆驼基金、千山资本、同德投资、蓝晶创投、武汉生物技术研究院、华大共赢、伟沣科技、三花弘道、恩必普、国新思创、磐霖资本、珅奥基医药等。
无论是50亿美元的license-out，还是赴港IPO上市，都在一时之间引发了业界对于双抗药物市场的关注，而在近年来，一批国内企业相继涉足双特异性抗体的研究开发，其中部分产品已经进入临床或临床申报阶段。从研发数量看，目前处于临床阶段的双抗药物已接近50个，其中康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期；从研发趋势看，我国双特异性抗体的研发逐渐步入深水区，产业化进程持续加速，投融资事件与合作开发愈发活跃。双抗药物的风口真的来了？
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在谈及当下国内双抗药物市场竞争的逻辑及双抗产品布局方向时，CIC灼识咨询高级咨询顾问刘宇琪对21世纪经济报道记者表示，根据现有企业布局的管线格局来看没有一味扎堆追求效率，虽然从单个靶点来看，多数是单抗药物研发中的热门靶点，但从双靶点设计来看，每类组合中的竞争企业并不多且有多个组合仅有一家企业在研，可见更多还是预期做FIC/ BIC。
“现在双抗药物市场整体还处于早期快速发展的阶段，部分有显著优势自主技术平台的企业目前相对来说进度较快且具有发展潜力，除了康宁杰瑞外，还包括康方、百济神州、信达等。”刘宇琪说，在当前“以临床价值为导向”的医药市场环境下，监管审批和市场商业化对“创新药”的门槛都在提升，如果无法证明药物在临床诊疗方面的实际价值，“高速”和“低成本”也并没有意义。
竞逐下一代抗体药物双特异性抗体是当前医药研发最炙手可热的领域之一，双抗相比单抗联合疗法在疗效、安全性方面更具优势，被誉为“下一代的抗体药物”，也是基于临床价值可观，引得一大批制药企业不断加速双抗产品的临床前及临床进展。
根据Cortellis数据库不完全统计，截至2021-07-24，全球共有980款双抗药物，除去处于暂停、终止和没有研发状态更新的药物以外，目前处于有效研发阶段的双抗药物共有712个，其中处于临床前和发现阶段的项目数占比超过75%，处于临床阶段的项目数仅占24%。
另据Journal of Hematology&Oncology的一篇文献，2020年检索到272个有关双抗药物研究的临床试验。29%的研究来自中国机构，仅次于美国，排名第二。双抗药物的临床试验主要集中在I期、I/II期和II期， III期临床试验数量仍然很少。从靶点和MOA角度，全球主要关注靶向CD3靶向的双抗，MOA为T细胞重定向；而国内研究更多靶向PD-1/PD-L1，MOA为双免疫检查点阻断。
在全球市场，有截至2022年4月的数据显示，全球共有4款药物处于获批状态（历史5款，1款退市），已上市的双抗药物适应症广泛，涉及肿瘤、罕见病以及眼科疾病等。从国内市场的布局情况来看，2022年3月和铂医药向CDE提交了HBM7008的IND申请，其为国内首个4-1BB/B7-H4双抗；嘉和生物提交了GB261的IND申请，其适应症为非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病，该药已经于2021年9月在澳大利亚开始一期临床研究；齐鲁药业提交了QLS31904的IND申请，国内同靶点有安进的AMG757，适应症为非小细胞肺癌；圣和药业SH010提交了IND申请，该靶点国内进展最快的是康方生物的Cadonilimab,目前已提交上市申请，适应症为宫颈癌。
尽管目前双抗市场入局企业不如单抗药物扎堆，但双抗领域的竞争也较为激烈。按照目前进展，双抗药物市场近几年有望迎来爆发式增长。有机构预测，2030年全球双抗市场规模将达到800亿美元，而我国双抗市场规模将达到108亿美元。
刘宇琪指出，就双抗药物和单抗药物的关系上，理论上来说，双抗相对于单抗具有肿瘤杀伤力更强、特异性更好、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性等优势，但目前还很难直接判断两者未来的竞争关系，双抗在临床疗效、耐药性、安全性（以罗氏Mosunetuzumab为例CRS较高）乃至商业化（较之单抗，价格还是显著较高，且医保存在一定难度）方面的问题还有待观察和探索；最终还是要聚焦临床价值。
也是看到了双抗药物的临床价值，在全球首创PD1/VEGF双抗以50亿美元价格创国内license-out交易金额记录后，友芝友生物已向港交所递交IPO申请，并获得受理。据公司招股书介绍，友芝友生物在研产品M701、M802和Y150均为T细胞接合的BsAb；Y101D和Y332均为靶向肿瘤微环境（TME）的产品。今年7月，友芝友生物还与康哲药业达成合作，将玻璃体腔内注射用、靶向VEGF和ANG2的四价双特异性抗体在全球范围的全部相关资产授予后者。
另据招股书，友芝友生物此次在港交所上市，募集资金将主要用作候选药物M701、Y101D、Y150、Y2019的临床开发和商业化，推进其他候选药物（包括Y400、Y332和其他临床前候选药物）的临床前和临床研究。同时，该公司还将通过内外部投入，进一步开发和提升公司的双特异性抗体技术平台。
规范双抗药物市场格局在入局者不断的情况下，如何加强市场规范也成为社会关注的方向。为此，国家药监局药审中心（CDE）发布《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》（以下简称《指导原则》），其中指出，双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb）是通过细胞融合、重组DNA、蛋白质工程等技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位。
《指导原则》表示，BsAb不同于有关单抗的单一靶向性，可以通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能，解决单抗不能解决的治疗问题，为患者带来单抗治疗所不具备的临床获益。因此，在其临床研发过程中，除了遵循抗肿瘤药物一般研发规律以外，还应该注重以临床价值为导向，以结构和机制特征为基础，合理地确定研发立题，并且在研发过程中，深入探索、分析和明确BsAb的临床优势。
刘宇琪介绍，《指导原则》进一步明确了双抗的定义、特点，并对双抗研发的立项和临床研究均做出了细致明确的要求和关注方向引导，与CDE此前出台的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》一脉相承，强调和鼓励双抗新药的研发思路应以临床价值和患者需求为核心，并进而规范双抗开发的市场秩序。对产业来说，有两方面主要影响：
一方面，提升了双抗研发的进入门槛，该原则下要求研发者需要有充分的研究和足够的自主创新研发体系，能够在立项阶段即优选靶点和结构设计，并在临床研究阶段把握风险控制/ 给药策略等关键问题，此举也在一定程度为进展较快的头部企业提升了竞争壁垒；另一方面，产品开发需要结合临床需求寻找思路，“解决单抗不能解决的治疗问题，为患者带来单抗治疗所不具备的临床获益”，例如单抗药物的耐药问题、尚未覆盖的细分适应症场景、挑战现有SOC等。
除了政策上的规范之外，从双抗研发、生产到商业化，药企还需要要面临诸多难题的考验。例如，在研发的技术层面，双抗需要筛选出合适的基础结构，并且需要满足亲和力、药代动力学的各种指标。此外，在靶点选择和双抗链接方式以及专利布局上，双抗企业布局者仍面临诸多待完善的地方。
“从生产技术角度来说，主要需要突破双抗分子成药性差和产业效率低的技术障碍；整体来看，在双抗的研发和商业化方面，最大的难题还是如何从产品疗效、适应症、竞争格局、药物价格等多重因素综合判断药物的市场前景。”刘宇琪说。
如此可见，只有在多方努力之下，在不断推动研发、生产、商业化的进程下，双抗药物市场才有望进一步放量。而为了加速布局双抗市场，更多的入局者正在加速角度，至于最终谁能抢占更多的市场份额，仍需期待。